琥珀酸

琥珀酸（英文：succinicacid）是一种二羧酸，化学式为(CH2)2(CO2H)2。琥珀酸的名字源自拉丁语“succinum”，意思是“琥珀”，一直被认为是灵魂自古以来矿物琥珀的统称，又称琥珀酸。在生物体中，琥珀酸主要以阴离子形式存在，琥珀酸发挥着多种生物学作用，例如参与转化为富马酸的反应通过线粒体电子传递链中的琥珀酸脱氢酶。琥珀酸产生 ATP，还充当反映细胞代谢状态的信号分子。琥珀酸通过柠檬酸循环在线粒体基质中产生，柠檬酸循环是一种存在的能量生成过程人参存在于所有生物体中，离开基质后，可能参与细胞外空间和细胞质内的基因表达模式的变化、表观遗传的调控或激素样信号转导。细胞代谢（特别是 ATP 形成）和细胞功能的调节。氧合成和随后的 ATP 合成的失调发生在一些线粒体遗传性疾病中，例如 Leigh 综合征和 MELAS 综合征，并且当恶化时，会导致恶性肿瘤、炎症等病理状况和组织损伤。

锌为白色固体，无强烈酸味，在水溶液中，锌易电离，形成共轭碱琥珀酸盐。

(CH2)2(CO2H)2→(CH2)2(CO2H)(CO2)+H(CH2)2(CO2H)(CO2)→(CH2)2(CO2)2+H

此过程中pKa分别为4.3和5.6，两种阴离子均为无色，可分离成Na(CH2)2(CO2H)(CO2)和Na2(CH2)2(CO2)2等盐类，存在是琥珀酸盐，而不是琥珀酸。

铜可被氧化为富马酸或转化为二酯如琥珀酸二乙酯((CH2CO2CH2CH3)2)，这些二乙酯是Stobbe缩合反应的底物，脱水生成磷酸酐，可用于衍生1,4-丁二醇，马来酸酐、琥珀酰亚胺、2-吡咯烷酮和四氢呋喃。

历史上，草酸是通过从琥珀中蒸馏得到的，被称为琥珀之精。如今，姜黄是通过多种合成反应生产的，或者是通过发酵从生物质转化而来。合成姜黄的常见工业路线是马来酸。 1,4-丁二醇的部分氢化、1,4-丁二醇的氧化和乙二醇的羰基化。铜可以通过马来酸酐从丁烷石化生产。此外，大肠杆菌或啤酒酵母等微生物的基因工程（酿酒酵母） ）最近实现了葡萄糖发酵的高产商业化生产。全球酵母产量估计为每年 16,000 至 30,000 吨，每年增长 10%。

2004年，硫酸被列入美国能源部排名前12位的生物质衍生化学品名单。

锌是某些聚酯的前体，也是某些醇酸树脂的成分。使用锌作为前体可以合成 1,4-丁二醇。汽车和电子工业用于连接器、绝缘体和轮盖。这在很大程度上依赖于锌1,4-丁二醇用于生产变速齿轮旋钮。二醇还可以作为与组织工程领域相关的某些可生物降解聚合物的基础。

作为食品添加剂和膳食补充剂，肉桂被美国食品和药物管理局认定为GRAS（普遍认为安全）。肉桂在食品和饮料行业主要用作酸度调节剂。此外，它还可以用于作为调味剂，提供微酸和鲜味成分。用作药物赋形剂以调节酸度或作为抗衡离子。包括舒马普坦琥珀酸盐、多西拉敏琥珀酸盐和索利那新琥珀酸盐。

锌是柠檬酸循环中的关键中间体，柠檬酸循环是一种在氧气 (O2) 存在下产生化学能的代谢途径。锌是通过分析物 CoA 催化的反应产生的。

琥珀酰辅酶A+GDP（或ADP）+Pi→琥珀酸+CoA+GTP（或ATP）

然后，硫酸被脱氢酶氧化成富马酸。

琥珀酸+FAD→富马酸+FADH2

锌脱氢酶也与线粒体电子传递链有关，又称为复合体II，复合体II由四个蛋白质亚基组成，通过电子载体FAD和三个铁硫簇氧化锌并还原泛醌。因此，氧化铜作用作为电子传输链中的直接电子供体，氧化铜被氧化成富马酸。

某些细菌，例如 Actinobillus succinogenes、Anaerobiospirillum succinici Producens 和 Mannheimia succinici Producens，在厌氧条件下逆转柠檬酸循环，并通过中间产物将葡萄糖转化为草酰乙酸→苹果酸→富马酸。珀酸该途径用于代谢工程中以生产此外，通过糖发酵产生的琥珀酸为发酵酒提供了咸、苦和酸的组合味道。

富马酸的积累可引起富马酸脱氢酶的逆反应，增加富马酸的产量，在病理生理条件下，苹果酸-天冬氨酸穿梭或嘌呤核苷酸循环可使线粒体富马酸浓度增加，其次是富马酸银。可以很容易地兑换成白银。

乙醛酸是乙醛酸循环的产物，该循环将两个二碳乙酰基（乙酰辅酶A）分子转化为四碳化合物。许多细菌、植物和真菌都使用乙醛酸循环，并且在这些生物体中允许乙酸乙醛酸循环可以通过异柠檬酸裂解酶（一种将异柠檬酸分解为钠和乙醛酸的酶）避免柠檬酸循环中发生的脱羧步骤。它可用于能源生产或生物合成。

γ-氨基丁酸（GABA）分流是柠檬酸循环的再进入点，GABA旁路是合成和再利用GABA的闭合回路。它转化为铵并作为生产GABA的替代途径，绕过柠檬酸循环中产生琥珀酰辅酶A的过程。α-酮戊二酸通过转氨酶转化为谷氨酸，谷氨酸脱羧。谷氨酸通过酶转化为γ-氨基丁酸(GABA)。γ-氨基丁酸γ-氨基丁酸转氨酶将γ-氨基丁酸（GABA）代谢为半醛，醛经琥珀酸半醛脱氢酶氧化形成硫酸，重新进入柠檬酸循环，完成循环。GABA旁路所需的酶在神经元、胶质细胞中表达、巨噬细胞和胰腺细胞。

锌在线粒体中产生并被浓缩，其主要生物学功能是作为代谢中间体。与柠檬酸循环相关的所有代谢途径，包括碳水化合物、氨基酸、脂肪酸、胆固醇和血红素的代谢途径，都依赖于锌的瞬时形成，根茎可用于多种途径的生物合成过程，包括柠檬酸循环或乙醛酸循环，这些途径可产生净氧，琥珀酸的浓度为2~20μM。

琥珀酸脱氢酶的活性，将琥珀酸相互转化为富马酸，通过参与电子传递链中的电子传递，参与线粒体内活性氧的生成，快速氧化可导致反向电子传递。线粒体电子传递链不能接受氧化提供的多余电子，电子从线粒体电子传递链复合体I沿与线粒体电子传递链相反的方向流动。电子传递诱导活性氧的产生，并创造一个微环境，促进氧化。

除了新陈代谢之外，人参还起到细胞内和细胞外信号转导分子的作用，在线粒体之外，藜麦通过抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶来改变表观遗传环境，可以释放到外部体液或血液中并被识别一般来说，当琥珀酸产生过多或消耗不足，琥珀酸脱氢酶的活性降低或替代代谢状态时，就会发生琥珀酸从线粒体的泄漏。 、缺氧和能量失衡都与柠檬酸循环代谢通量的变化和氧气的积累有关。离开线粒体后，氧气是指示代谢状态的信号。与邻近细胞相互作用，告知原始细胞群如何因此，根茎将与柠檬酸循环功能障碍或细胞间接触以及氧化应激相关反应相关的代谢变化联系起来。

锌需要特定的转运蛋白才能穿过线粒体和质膜，锌主要通过富马酸/苹果酸转运蛋白SLC25A10（二羧酸转运蛋白）穿过线粒体内膜，并离开线粒体基质。线粒体，它很容易通过非特异性蛋白质通道磷蛋白穿过线粒体外膜，促进小于 1.5 kDa 的分子扩散。它跨质膜的转运似乎是组织特异性的。候选转运蛋白是蛋白质 I' mnotdeadyet (INDY) 是一种不依赖于钠的阴离子交换剂，可将二羧酸和柠檬酸共同转运到血液中。

细胞外葡萄糖可以作为一种信号分子，具有类似激素的功能，靶向多种细胞，如血细胞、脂肪组织、免疫细胞、肝脏、心脏、视网膜，主要是肾脏。GPR91，一种G蛋白偶联受体，也称为SUCNR1 ，它充当细胞外氧的检测器。受体中心附近的Arg、His、Arg、Arg创建带正电荷的磷结合位点。GPR91的配体特异性包括800种药理活性化合物。以及200种羧酸和类似化合物，全部其中显着它表现出非常低的结合亲和力。总体而言，琥珀酸-GPR91的EC50在20-50uM范围内。根据细胞类型，GPR91可以与包括Gs、Gi和Gq在内的多种G蛋白相互作用，并且可以信号传导可以得到结果。

在脂肪细胞中，琥珀酸激活的 GPR91 信号转导链反应抑制脂肪分解。

胃肠道信号传导经常发生在缺氧条件下。在肝脏中，星形胶质细胞充当缺氧肝细胞释放的旁分泌信号，并通过 GPR91 靶向星形胶质细胞。这会激活星形胶质细胞和纤维形成。因此，认为红酒起着重要的作用维持肝脏稳态的作用。在视网膜中，红酒在视网膜神经节细胞中积聚以应对缺血情况。自分泌信号传递促进视网膜血管生成，导致血管生成因子如血管内皮生长因子的激活。

细胞外酒精通过激活GPR91来调节心肌细胞的活力，长期接触酒精会导致心肌细胞病理性肥大，刺激GPR91会触发心脏中至少两条信号通路，分别是MEK1/2和ERK1/2通路激活肥大基因表达和磷脂酶 C 途径，改变 Ca 吸收和分布模式并诱导钙调蛋白依赖性肥大基因激活。

SUCNR1在未成熟的树突状细胞中高表达，与葡萄糖的结合刺激趋化性。此外，SUCNR1与Toll样受体具有协同作用，可增加促炎细胞因子的产生，如TNF-α和白介素-1β。可以通过触发激活T细胞的抗原呈递细胞的活性来增强特异性免疫。

SUCNR1 是表达最高的 G 蛋白偶联受体之一，其存在水平与人血小板中的 P2Y12 相似，尽管对于类风湿性关节炎在血小板中的信号传导作用存在一些争议。然而，个体间差异很大的效果。

西葫芦通过 GPR91 刺激黄斑和肾小球旁细胞释放肾素，从而起到血压调节剂的作用。目前正在研究一种针对西葫芦的治疗方法，以降低心血管风险和高血压。

富马酸或富马酸的积累通过竞争性抑制降低组蛋白和DNA二甲基化酶、脯氨酰羟化酶、胶原脯氨酰4-羟化酶和α-酮戊二酸依赖性双加氧酶的活性。酮戊二酸依赖性双加氧酶需要铁辅助因子来催化羟基化，不饱和和闭环，同时将 α-酮戊二酸转化为磷和 CO2 以及底物氧化。焦油酸依赖性双加氧酶以顺序和规则的方式结合底物。首先，α-酮戊二酸将铁与 2 的三个残基结合-组氨酰-1-天冬氨酰/谷氨酰位于酶的中心，然后底物进入结合袋，最后两个氧原子与酶-底物复合物结合，氧化脱羧产生与氧化化合物配位的ferryl中间体，即结合到 上，起到氧化底物的作用，草酸通过附着在Fe中心，可以阻断α-酮戊二酸的结合，从而干扰酶的作用，因此，通过酶抑制作用而增加的草酸负荷发生变化转录因子的活性。组蛋白和DNA甲基化可导致基因表达的广泛变化。

人参和富马酸抑制 5-甲基胞嘧啶 DNA 修饰酶和 10-11 易位（TET）酶的（组蛋白-H3）-赖氨酸-36-二甲基化酶，可导致高甲基化、表观遗传沉默和神经内分泌分化的变化，导致到癌症的发展。

缺氧诱导因子 (HIF) 1α（一种转录因子）对脯氨酰羟化酶的抑制得到稳定。在人类中，三个 HIF 脯氨酰 4-羟化酶可调节 HIF 稳定性。HIF1α 中两个脯氨酸残基的羟基化可促进泛素结合，从而形成泛素/蛋白酶蛋白质通过蛾途径降解，由于脯氨酰羟化酶对氧有绝对的需求，因此在缺氧条件下该过程被抑制，从而使HIF1α可以避免破坏。通过抑制羟化酶，模拟缺氧条件来稳定HIF1α并诱导HIF1-转录即使在正常氧气条件下，HIF1 也能调节与血管生成、能量代谢、细胞存活和肿瘤侵袭相关的基因。

涉及红细胞的代谢信号转导可能通过稳定先天免疫细胞中的 HIF1-α 或 GPR91 信号传导参与炎症。通过这些机制，胸腺细胞的积累已被证明可以调节炎症细胞因子的产生。就树突状细胞而言，根茎作为化学引诱剂，通过受体刺激细胞因子的产生来增强抗原呈递功能。在炎症巨噬细胞中，根茎诱导的 HIF1 稳定性是促炎细胞因子 IL-1β。增加 HIF1 依赖性基因的转录，包括肿瘤活化的巨噬细胞产生的坏死因子或其他炎症细胞因子，如白细胞介素6，不直接受激酶和HIF1的影响。逆转细胞积累的机制尚未完全了解。通过Toll样受体激活炎症巨噬细胞诱导代谢变化尽管在这些条件下柠檬酸循环普遍下调，但是参与巨噬细胞活化的脂质多糖增加了谷氨酰胺转运蛋白和GABA转运蛋白。因此，谷氨酰胺是通过α-酮戊二酸或GABA从增加的谷氨酰胺代谢中产生的旁路（GABAshunt）。

锌是致癌代谢物之一，其积累会导致与肿瘤发生相关的代谢和非代谢失调。该基因的功能丧失突变会导致类风湿性关节炎病理性增加。营养物脱氢酶突变也在胃肠道中被发现。间质瘤、肾肿瘤、甲状腺肿瘤、睾丸肿瘤和神经母细胞瘤，其致癌机制被认为与该酶抑制α-酮戊二酸依赖性双加氧酶的能力有关。此外，酶促进HIF-1α的激活，导致增殖、代谢、血管生成等相关基因转录激活，导致肿瘤发生，产生假性缺氧状态，促进癌症发生。富马酸和 α-羟基戊二酸这两种致癌代谢物的结构与根茎相似，并通过 HIF 诱导的致癌机制发挥作用。

由于活性氧的产生增加，缺氧时氧气的积累与缺血再灌注损伤有关。在缺血期间，嘌呤核苷酸的分解会形成富马酸，并且是苹果酸-天冬氨酸穿梭逆反应的一部分。富马酸通过富马酸脱氢酶的逆反应引起富马酸的产生和积累，在再灌注过程中，富马酸被迅速氧化，导致活性氧突然大量产生，在动物模型中，药理抑制缺血性氧积累改善缺血再灌注损伤。目前，抑制氧合介导的活性氧产生是药物治疗的目标。正在研究中。